1 簡述
大多數(shù)抗生素初級(jí)原料藥的生產(chǎn)均是通過生物發(fā)酵,然后經(jīng)分離精制而成。提煉生產(chǎn)與一般的化學(xué)制藥以至化工生產(chǎn)在管路配置的工藝要求是一致的:即保證工藝物料流程順暢。發(fā)酵生產(chǎn)由于生產(chǎn)過程是連續(xù)的,且需滿足菌種的正常生長、生產(chǎn)要求的環(huán)境條件如溫度、PH、溶解氧及限制雜菌生長等,因而其管路系統(tǒng)配置有其特殊性,本文將就工藝物料管道、無菌空氣系統(tǒng)、滅菌蒸汽系統(tǒng)及閥門選用談一下自己的設(shè)計(jì)體會(huì)
2 工藝物料管路
微生物發(fā)酵是抗生素生產(chǎn)的。目前,抗生素發(fā)酵生產(chǎn)的基本工藝一般為:冷凍孢子→斜面培養(yǎng)→搖瓶培養(yǎng)→種子罐種子培養(yǎng)（一般1～3 級(jí)） →發(fā)酵罐發(fā)酵。發(fā)酵終了,放罐至提煉。從菌種分離培養(yǎng)開始至發(fā)酵放罐的整個(gè)生產(chǎn)過程中應(yīng)始終保持在zui適宜的生成環(huán)境中,雜菌的存在不利于抗生素菌種生長及整個(gè)發(fā)酵的生產(chǎn),因而,發(fā)酵系統(tǒng)的無菌保證成了該部分管路設(shè)計(jì)的基本要求之一。發(fā)酵廠房的工藝物料管路按其用途分為培養(yǎng)基進(jìn)料系統(tǒng)管路、移種系統(tǒng)管路和補(bǔ)料系統(tǒng)管路三種。下面對(duì)以上三種管路基本要求分別加以說明。
2. 1 培養(yǎng)基進(jìn)料管路
*級(jí)種子罐培養(yǎng)基量較少時(shí)有時(shí)直接在罐內(nèi)配制培養(yǎng)基。當(dāng)種子罐和發(fā)酵罐培養(yǎng)基量較大一些,一般在配料罐內(nèi)配制好后用泵輸送至罐內(nèi)。由于培養(yǎng)基消毒滅菌分為連消和實(shí)消兩種,因而決定了進(jìn)料管道的配置不同。所謂連消,是指培養(yǎng)基連續(xù)進(jìn)入消毒塔與飽和蒸汽直接混合,瞬時(shí)加熱至130 ℃左右,經(jīng)維持罐保溫5～8 分鐘即達(dá)滅菌效果,再經(jīng)冷卻后進(jìn)而已空罐消毒的種子罐或發(fā)酵罐。實(shí)消是指將培養(yǎng)基直接打入罐內(nèi),然后通入飽和蒸汽使罐內(nèi)物料溫度升到121 ℃左右,罐內(nèi)保溫保壓約30 分鐘,使培養(yǎng)基連同罐體一起被滅菌。此種方法所需蒸汽負(fù)荷較大,但流程較短,操作也較簡單,現(xiàn)抗生素行業(yè)實(shí)消較為常用。不過,許多廠家采取先于配料池中預(yù)熱物料,再進(jìn)入罐內(nèi)實(shí)消的做法,以降低較為集中的蒸汽負(fù)荷。然而,由于輸料離心泵汽蝕現(xiàn)象的存在使得配料池升溫不可能太高,這對(duì)于降低蒸汽高峰負(fù)荷作用有限。若在輸料泵后設(shè)預(yù)熱器,可使物料溫度升至85～90 ℃再進(jìn)入罐內(nèi)實(shí)消,這不僅降低了蒸汽負(fù)荷,而且由于取消了配料池內(nèi)的蒸汽系統(tǒng),改善了配料室環(huán)境。早期的進(jìn)料方式實(shí)罐消毒時(shí)多為人工手持軟管通過人孔加料,近年來隨著抗生素發(fā)酵罐容積的增大,培養(yǎng)基量也較大,且一般為預(yù)熱后物料,故多采用固定管路進(jìn)料。進(jìn)料管路有時(shí)配在罐體上封頭,有時(shí)位于罐體下部與放料管路共用一個(gè)管口,但不論從上部還是下部接管,實(shí)罐消毒時(shí)的培養(yǎng)基進(jìn)料管道與罐體連接部分應(yīng)能保證與罐體同時(shí)消毒為無菌狀態(tài)。
2. 2 移種管路
一級(jí)種子罐一般在罐體上封頭開接種口接種,該接種口設(shè)計(jì)時(shí)一般為帶蓋管口,接種時(shí)將蓋打開,用酒精擦拭消毒或用火焰滅菌后將搖瓶種子液直接倒入罐內(nèi)。從一級(jí)種子罐至次級(jí)種子罐及至發(fā)酵罐間移種管道,其配置方式一般為管路兩端均設(shè)置雙閥,并于兩閥之間接入滅菌蒸汽和放凈口,接種管路靠近罐體的閥門與罐體內(nèi)物料同時(shí)滅菌,操作時(shí),滅菌蒸汽從雙閥之間進(jìn)入罐體。每一次種子罐間及種子罐至發(fā)酵罐移種操作前,均需對(duì)移種管路進(jìn)行滅菌。
2. 3 補(bǔ)料管路
多數(shù)抗生素發(fā)酵過程中需向發(fā)酵罐中補(bǔ)充培養(yǎng)基或?qū)ιa(chǎn)過程影響較大的物料,以滿足菌種生產(chǎn)所需的碳源、氮源、葡萄糖等養(yǎng)分及維持PH 恒定和消除泡沫等。由于發(fā)酵生產(chǎn)是連續(xù)的,多個(gè)發(fā)酵罐的補(bǔ)料管道一般由補(bǔ)料主管道上接出,而系統(tǒng)主管不可能隨每一個(gè)發(fā)酵罐放罐終止運(yùn)行,一般在幾個(gè)罐批后定期滅菌或根據(jù)生產(chǎn)情況需要消毒滅菌時(shí)才進(jìn)行補(bǔ)料管道滅菌。因而,補(bǔ)料管道配管時(shí)設(shè)計(jì)時(shí)一般采用分支管路設(shè)隔斷閥的方式進(jìn)行分割,這樣既保證管道能隨罐體一起滅菌,又要保證管道單獨(dú)滅菌操作時(shí)不至影響發(fā)酵罐的正常生產(chǎn)。
3 無菌空氣系統(tǒng)
抗生素發(fā)酵生產(chǎn)所用菌種一般為好氧菌,只有保證培養(yǎng)液中一定的溶解氧,菌種才能正常的生長及有效的生產(chǎn),因此,無菌空氣的連續(xù)供應(yīng)是十分必要的。無菌空氣一般由空壓站供給已除油除水的壓縮空氣,至發(fā)酵廠房壓力約0. 2MPa 。壓縮空氣經(jīng)車間總過濾器初濾后進(jìn)入車間,分別經(jīng)預(yù)過濾及精過濾（過濾精度0. 01μm） 進(jìn)入種子罐、發(fā)酵罐。對(duì)于由廠區(qū)空壓站集中供氣的發(fā)酵車間,由于空氣經(jīng)長距離輸送溫度降低,相對(duì)濕度增大,而總空氣過濾器及預(yù)過濾器的過濾介質(zhì)一般均為親水性濾材,空氣中濕度過大會(huì)使過濾效率降低,因此,在進(jìn)車間總過濾器前一般需加設(shè)套管加熱裝置,使空氣溫度升高至適當(dāng)溫度再進(jìn)入車間過濾系統(tǒng)。車間內(nèi)每一級(jí)種子罐和發(fā)酵罐的空氣管路均為獨(dú)立主管（由車間主管引出的次主管） ,然后分別經(jīng)無菌過濾后進(jìn)入單臺(tái)設(shè)備。補(bǔ)料系統(tǒng)用無菌空氣一般不與種子罐或發(fā)酵罐共用次主管系統(tǒng),亦由車間主管接出次主管經(jīng)無菌過濾后至補(bǔ)料設(shè)備。考慮到補(bǔ)料系統(tǒng)的運(yùn)作基本是連續(xù)的,設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)要求的滅菌頻次及補(bǔ)料種類、補(bǔ)料操作特點(diǎn)決定補(bǔ)料用空氣過濾器系統(tǒng)的數(shù)量。
4 滅菌蒸汽系統(tǒng)
滅菌處理過的培養(yǎng)基和無菌壓縮空氣是發(fā)酵生產(chǎn)的兩大基本要素,而蒸汽滅菌系統(tǒng)則是整個(gè)生產(chǎn)無雜菌化的有力保障。飽和蒸汽主要用于工藝設(shè)備和管路系統(tǒng)（包括空氣過濾器） 的滅菌及物料（包括培養(yǎng)基和發(fā)酵過程補(bǔ)料） 滅菌。作為滅菌用蒸汽,其接入設(shè)備和管路的基本原則就是要使設(shè)備及管路在滅菌過程中不留死角,且排氣順暢。況且,由于發(fā)酵生產(chǎn)是連續(xù)的,而滅菌操作是間歇性的,配管設(shè)計(jì)時(shí)一定要保證滅菌操作時(shí)致影響其它設(shè)備的正常生產(chǎn)。空氣過濾系統(tǒng)由于預(yù)過濾器耐溫、耐濕性能不足,蒸汽滅菌配置時(shí),一般只對(duì)無菌空氣精過濾器進(jìn)行滅菌,而與預(yù)過濾器設(shè)閥門隔開。
5 閥門選用
發(fā)酵系統(tǒng)所用閥門除自控系統(tǒng)外,公用工程管路的手動(dòng)閥門一般宜選用隔膜閥。這是由于其它類型的閥門閥體較大,閥較重,加重了管路負(fù)擔(dān),而隔膜閥閥體小,重量輕,操作方便,易于維護(hù)。空氣閥門在進(jìn)入總空氣過濾器前可選用蝶閥。在過濾器系統(tǒng)及過濾器后宜選用閥體較短的改進(jìn)的球閥或帶有排泄口的抗生素閥。蒸汽閥門建議選用柱塞閥或密封效果較好的抗生素閥。工藝物料閥門除補(bǔ)料自控系統(tǒng)一般選用自控隔膜閥外,其它閥門一般選用改進(jìn)的短式（仿意大利） 球閥或抗生素閥。所謂抗生素閥,是國內(nèi)一些廠商根據(jù)抗生素發(fā)酵行業(yè)的生產(chǎn)特點(diǎn),在截止閥的基礎(chǔ)上進(jìn)行技術(shù)改造:增加排泄孔、增強(qiáng)密封性能、減少內(nèi)部積料、消除消毒死角等以滿足發(fā)酵生產(chǎn)蒸汽滅菌和放料需要。不過,目前該類閥門尚無統(tǒng)一的國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),甚至連代號(hào)都不統(tǒng)一,這給設(shè)計(jì)選用帶來一些不便。由于生產(chǎn)的連續(xù)性及要滿足管路滅菌要求,一般公用系統(tǒng)（冷卻水、蒸汽、空氣） 分支管路根部設(shè)置截止閥,以便于故障處理,而工藝物料放料及移種管路一般設(shè)置雙閥以利設(shè)備和管路分別滅菌操作。
管道設(shè)計(jì)以滿足生產(chǎn)工藝要求為基本原則,本文只是針對(duì)抗生素發(fā)酵管路系統(tǒng)設(shè)計(jì)談一些自己的設(shè)計(jì)思路和體會(huì)。 |
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